Para o seu pai, foi uma grande decepção que Francisco não aceitou uma carreira esplêndida no mundo, mas preferiu o sacerdócio. Depois da ordenação, o seu bispo o enviou como jovem missionário para Chablais, distrito da Sabóia, por quatro anos. Lá ficou famoso por seus folhetos em defesa da fé e, mal e mal, se escapou de um atentado contra sua vida.

Os seus escritos dessa época foram publicados com o título Controvérsias e a Defesa do Estandarte da Santa Cruz. Ao finalizar o seu apostolado de missionário, ele tinha persuadido cerca de 72.000 Calvinistas a voltar para a Igreja Católica.

Foi ordenado bispo de Genebra em 1602, mas residia em Annecy (agora situada na França), já que Genebra estava sob o domínio dos Calvinistas e ficou fechada para ele. Sua diocese tornou-se muito conhecida na Europa por motivo de sua organização eficiente, seu clero zeloso e os leigos bem esclarecidos -- uma realização monumental naquela época. A sua fama como diretor espiritual e escritor aumentava. Convenceram-no que reunisse, organizasse e expandisse suas muitas cartas sobre assuntos espirituais e as publicasse. É o que ele fez em 1609, com o título Introdução à Vida Devota. Essa se tornou a sua obra mais famosa e, ainda hoje, é uma obra clássica que se encontra nas livrarias no mundo inteiro. Mas o seu projeto especial foi o escrito do Tratado do Amor de Deus, fruto de anos de oração e trabalho. Este também continua sendo publicado hoje. Ele queria escrever também uma obra paralela ao Tratado, ou seja, sobre o amor ao próximo, mas a sua morte no dia 28 de dezembro de 1622, aos 55 anos de idade, o impossibilitou. Além das obras mencionadas acima, suas cartas, pregações e palestras ocupam cerca de 30 volumes. O valor permanente e a popularidade dos seus escritos levou a Igreja a conceder-lhe o título de Padroeiro de Escritores Católicos.

Francisco aceitou em sua casa um jovem com dificuldade de audição e criou uma linguagem de símbolos para possibilitar a comunicação. Essa obra de caridade conduziu a Igreja a dar-lhe um outro título, ou seja, o de Padroeiro dos de Difícil Audição.

El colaborou com Santa Francisca de Chantal na fundação da ordem religiosa das Irmãs da Visitação de Santa Maria, conhecidas pela simplicidade da sua regra e tradições e por sua abertura especial a viúvas. Foi através da persistência de uma destas irmãs, uns 250 anos mais tarde, a Madre Maria de Sales Chappuis, que um sacerdote de Troyes, na França, Luís Brisson, fundou os Oblatos de São Francisco de Sales, uma comunidade de sacerdotes e irmãos, dedicados à vida e divulgação do espírito e dos ensinamentos de São Francisco de Sales. Padre Brisson fundou também uma comunidade de irmãs com o mesmo nome, Oblatas de São Francisco de Sales.

O espírito e a fama de Francisco e a influência dos seus escritos se estenderam rapidamente depois de sua morte. A Igreja o declarou santo formalmente em 1665 e lhe deu o título excepcional de Doutor da Igreja em 1867 - um título outorgado só a uns 30 santos na história da Igreja que são famosos por seus escritos. A sua festa a Igreja celebra no dia 24 de janeiro.

Diferente de muitos santos — cujas vidas, repletos de acontecimentos maravilhosos, parecem estar fora do alcance de cristãos comuns — a vida de Francisco de Sales não apresenta nada de sensacional. Os seus ideais de moderação e caridade, de gentileza e humildade, de alegria e entrega à vontade de Deus são expressos com uma sensatez que anima os fracos e alimenta os fortes, ocasionando-lhe a reputação como o Santo Cavalheiro.

Para comemorar o quarto centenário do seu nascimento, o Papa Paulo VI escreveu uma Carta Apostólica, em 1967, na qual elogiou a conveniência de Francisco de Sales para nossa época moderna. Ele escreve: “Nenhum dos Doutores da Igreja, mais do que São Francisco de Sales preparou as deliberações e decisões do Concílio Vaticano II com uma visão tão perspicaz e progressista. Ele oferece a sua contribuição pelo exemplo da sua vida, pela riqueza da sua verdadeira e sólida doutrina, pelo fato que ele abriu e reforçou as veredas da perfeição cristã para todos os estados e condições de vida. Propomos que essas três coisas sejam imitadas, acolhidas e seguidas.”